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(1) Antecedentes
Las vacunas actuales para proteger contra la infección grave por SARS-CoV-2 dependen de la inmunogenicidad conferida por la espícula viral. Esta espícula presenta un adherencia extrema por el receptor humano ACE-2, En el cuerpo humano, ACE-2 está presente tanto como receptor celular como como proteína soluble en circulación. Varios estudios han abordado el nivel de expresión de ACE-2 en diferentes tejidos humanos, con diversos resultados. Además del sistema respiratorio y el tracto gastrointestinal, se ha informado que ACE-2 se expresa a nivel de proteína en la epidermis de la piel, el endotelio, las células musculares y las glándulas sudoríparas [J. Pathol 2004; 203: 31 – 637.doi: 10.1002 / path.1570].
(2) Problema a resolver
Dada la adherencia extrema mencionada anteriormente y la presencia de ACE-2 en numerosas capas del organismo, la espícula derivada de la vacuna podría ser retenida por el receptor ACE-2, perjudicando su distribución y acceso a los ganglios linfáticos, clave para una respuesta inmune robusta.
(3) Solución
Proponemos el uso de versiones modificadas de la espícula formulada en las vacunas actuales, pero con la novedad de una menor adherencia a ACE-2. Esta reducción en la afinidad evitará el inconveniente antes mencionado presente en las vacunas actuales, lo que conducirá a vacunas más eficientes y seguras contra las variantes actuales y futuras o los coronavirus por venir.
(4) Fuerza científica de la propuesta
Un enfoque similar para las vacunas actuales a la enfermedad meningocócica serotipo B ya ha demostrado el beneficio y el potencial de reducir la afinidad de los inmunógenos por sus receptores naturales en el huésped: [Patente US9439957B2 / doi: 10.1172 / jci.insight.88907].
Biotecnología de la salud: prevención, diagnóstico, pronostico, terapia
- Estudios de viabilidad económica y planes de negocio- Estudios de mercado, comercialización, internacionalización
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Jacinto López Sagaseta
Navarrabiomed (Centro de investigación biomédica) - Fundación Miguel Servet
Navarra
Buscamos licenciar la tecnología a otra entidad que trabaje en el campo de las vacunas y que pueda incluirla dentro de su portfolio.
Con capacidad para realizar las pruebas necesarias y ensayos clínicos para poner la vacuna en el mercado, y con capacidad industrial.
En 2020 se describió la interfaz de unión, con una resolución de 2.45 Å, entre el dominio de unión al receptor (RBD) del Spike (fragmento S1) de SARS-COV-2 y su receptor en células humanas, ACE-2. Por lo tanto, se conoce una de las vías de entrada principales del patógeno y se puede definir, con muy alta precisión, las bases moleculares y estructurales del punto de anclaje inicial que precede a la infección del huésped.
Nosotros hemos diseñado mutaciones del RBD capaces de reducir notablemente la afinidad por ACE-2 y preservando al mismo tiempo epítopes clave para la generación de anticuerpos neutralizantes.
Mientras que la constante de afinidad KD entre RBD salvaje y ACE-2 es de 10 nM, la KD con la variante generada resulta en una reducción en la afinidad en un factor de 40. Esto es consecuencia del impacto de estas mutaciones tanto en una menor velocidad de asociación como, sobre todo, en una disociación que aumenta casi en un factor de 30, haciendo la interacción evidentemente más inestable.
Nuestra propuesta consiste en la utilización de esta variante como inmunógeno, tanto en su forma RBD como en su forma Spike, dependiendo de la plataforma de la formulación en la que se pueda implementar.
Las ventajas que vemos asociadas a nuestra propuesta son:
1. Potenciación de la respuesta inmune tras vacunación: Se reduce la afinidad por ACE-2 y por lo tanto el inmunógeno no es “secuestrado” a diferencia de la forma wild type. En consecuencia, llega más inmunógeno a los nódulos linfáticos y se potencia la respuesta inmune.
2. Favorecimiento de anticuerpos neutralizantes: Al dificultar la unión a ACE-2 el sitio frente al que se desea inducir anticuerpos queda liberado, facilitando así la presentación de epítopes conformacionales.
3. Mayor seguridad: La menor afinidad del inmunógeno por su receptor en el organismo humano, ACE-2, lleva asociada una menor probabilidad de alterar las funciones biológicas del mismo.
4. Flexibilidad ya que esta propuesta es adaptable a vacunas compuestas de RNA, DNA, proteína, etc.
La presente propuesta tiene potencial para generar un impacto positivo en los siguientes escenarios. Por un lado, el desarrollo de proteínas candidatas para vacunación con un rendimiento inmunoprotector y seguridad optimizadas en comparación con aquellas estrategias más convencionales en uso para vacunación frente a SARS-CoV-2.
Desde un punto de vista del sistema de la salud así como económico, se espera que el diseño de vacunas de protección optimizada pueda ayudar a mitigar el alcance económico tanto a nivel social cómo en el sistema sanitario debido a la persistencia y/o futuro rebrotes de SARS- CoV-2 u otros coronavirus dependientes del receptor ACE-2.
Solicitud PCT WO2022EP67752. Fecha de prioridad: 29/06/2021
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